氟噻唑吡乙酮(oxathiapiprolin)是杜邦公司新研发的首个哌啶基噻唑异恶唑啉类杀菌剂，试验代号为DPXQGU42。该杀菌剂的商品名为ZorvecTM，氟噻唑吡乙酮的CAS登录号：1003318-67-9，CAS英文名称：1-[4-[4-[5-(2,6 -difluorophenyl) -4,5 -dihydro -1,2 -oxazol -3 -yl] -1,3 - thiazol - 2 - yl ] piperidin - 1 - yl ] - 2 - [ 5 - methyl - 3 -(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]ethanone；中文名称：1 -[4-(4-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氢-3-异恶唑基]-2-噻唑基]-1-哌啶基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮。其结构包括恶唑环、吡唑环和噻唑环，化学结构如下：



氟噻唑吡乙酮具有非常有利的毒理学和环境特性，用量少，对用户、农业生产者和环境的安全性高。该剂施用量仅为常用杀菌剂的1/5~1/100，对引起马铃薯和番茄晚疫病的致病疫霉高效，对马铃薯、葡萄、蔬菜和其他特色农作物病害具有卓越防效。氟噻唑吡乙酮活性高，对致病疫霉各发育阶段均有效，可在寄主植物体内长距离输导，即使在极恶劣的条件下也可有效地防治晚疫病。该产品的开发主要是针对为害马铃薯及其他作物的病害，防治对象为影响葡萄、瓜类、番茄和其他蔬菜，作物等的产量和经济效益的卵菌纲病原菌。氟噻唑吡乙酮对向日葵霜霉病的防效优于嘧菌酯或与之相当。目前国内还没有合成工艺的报道，通过文献检索，氟噻唑吡乙酮主要有2个关键中间体1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基] 乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶(6)和2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氢异恶唑-3-基]乙酮(14)或2-溴-1-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氢异恶唑-3-基]乙酮(10)构成，合成路线主要有2条。



以N-(1,1-二甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺(2)为起始原料，与2-氯乙酰氯反应得到1-(2-氯乙酰基)-N-(1,1-二甲基乙基)-4-哌啶甲酰胺(3)；化合物(3)与三氯氧磷反应得到1-(2-氯乙酰)-4-哌啶腈(4)，然后与3-甲基-5-三氟甲基吡唑反应生成1-{2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰}-4-哌啶腈(5)；化合物(5)在二乙胺作用下与硫化氢反应制得关键中间体1-{2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰}-4-哌啶硫酰胺(6)；2-(二甲基氨基)-N-羟基-2-氧代-乙亚胺酰氯(7)与2,6-二氟苯乙烯反应，生成5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-N，N-二甲基-3-异恶唑甲酰胺(8)，化合物(8)与甲基溴化镁反应得到1-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-3-异恶唑基]-乙酮(9)；化合物(9)经溴化得到2-溴-1-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氢异恶唑-3-基]乙酮(10)；最后，化合物(10)与化合物(6)反应得到目的产物氟噻唑吡乙酮(1)。该路线原材料不易得、反应路线长、反应条件苛刻，特别是应用到格氏反应和溴化反应，不适合工业化生产。


合成路线2：
以4-哌啶腈(11)为起始原料，与氯乙酰氯反应得到化合物1-(2-氯乙酰)-4-哌啶腈(4)；化合物(4)与3-甲基-5-三氟甲基吡唑反应得到1-{2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰}-4-哌啶腈(5)；化合物(5)在二乙胺作用下与硫化氢反应制得关键中间体1-{2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰}-4-哌啶硫酰胺(6)；1,3-二氯丙酮(12)与亚硝酸叔丁基酯在氯化氢的作用下进行肟化制得3-氯-N-羟基-2-羰基-丙烷亚氨基(13)；化合物(13)与2,6-二氟苯乙烯反应得到中间体2-氯-1-[4,5-二氢-5-(2,6-二氟苯基)-3-异恶唑]乙酰(14)；最后，化合物(14)与化合物(6)反应制得目标产物氟噻唑吡乙酮(1)。此合成路线原料易得、反应条件温和，适合工业化生产。




1 实验部分
1.1 主要试剂和仪器
4-哌啶腈(化学纯，成都化夏化学试剂有限公司)；氯乙酰氯(化学纯，上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；2,6-二氟苯乙烯(工业品，南京艾康化工有限公司)；1，3-二氯丙酮(工业品，安徽优雅化工有限公司)；三氯氧磷(化学纯，武汉格奥化学有限公司)；亚硝酸叔丁基酯(化学纯，国药集团化学试剂有限公司)；3-甲基-5-三氟甲基吡唑(实验室自制)。温度计未校正。所用试剂和溶剂均为试剂级。RY-I熔点仪、ZF-20D暗箱式紫外分析仪。

1.2 实验方法
1-(2-氯乙酰)-4-氰基哌啶(4)的合成：将55.0 g(0.5 mol)的4-哌啶腈溶于150 mL的二氯甲烷溶液中，冷却至-5 ℃，加入40%碳酸钾溶液180 g，然后在0~5 ℃条件下滴加58.8 g(0.525 mol)氯代乙酰氯，滴加完毕，升温至室温，继续反应2~3 h。静止分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得1-(2-氯乙酰)-4-氰基哌啶88.3 g固体，收率95%。1H NMR(CDCl3)： 1.85~2.15(m，4H)，2.30(m，1H)，3.6~3.8(m，4H)，4.10(q，2H)。


1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基] 乙酰基]-4-氰基哌啶(5)的合成：
将75.0 g(0.5 mol) 3-甲基-5-三氟甲基吡唑和45%的氢氧化钾溶液62.2 g(0.5 mol)溶于250 mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，冷却至0 ℃。然后加入93.9 g(0.505 mol)1-(2-氯乙酰)-4-哌啶腈，在5~10 ℃下反应10 h。然后将反应物倒入1000 mL水中，有大量固体析出，过滤、水洗，干燥得123 g 1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-氰基哌啶。收率为82%，文献[5]收率为80.6%。1H NMR(CDCl3)： 1.89(m，4H)， 2.34(s，3H)， 2.97(m，1H)，3.9(m，4H)，5.1(q，2H)，6.40(s，1H)。

1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基] 乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶(6)的合成：在装有冷凝管的500 mL四口反应瓶中，加入150 g(0.5 mol) 1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-氰基哌啶，52.5 g(0.5 mol)二乙醇胺和150 mLN,N-二甲基甲酰胺，升温至50 ℃，通入硫化氢气体至饱和，然后在50 ℃下继续反应3 h。反应完成后，通入氮气将过量的硫化氢气体吹出，加入10 mL水，冷却至0 ℃结晶，过滤，用冰水洗涤，干燥得135.2 g白色固体，熔点：184~186 °C，收率为81.0%，文献[7]收率为79.8%，熔点：185~186 °C。1H NMR(CDCl3)： 1.75(m，2H)， 2.05(m，2H)， 2.30(s，3H)，2.65 (t，1H)，3.05 (m，1H)，3.25 (t，1H)，4.10 (d，1H)，4.6(d，1H)，4.96 (d，1H)， 5.3 (d，1H)， 6.40 (s，1H)， 7.45(brs，1H)，7.50(brs，1H)。

3-氯-N-羟基-2-氧代-丙胺氯(13)的合成：94.0 g(0.74 mol)1,3-二氯丙酮溶于400 mL 2 mol/L氯化氢的乙醚溶液中，冷却至10~15 ℃，滴加51 g(0.5 mol)亚硝酸叔丁酯，滴加时间30~50 min。反应完全后，浓缩，蒸出300 mL乙醚，然后加入正丁烷，搅拌结晶，过滤得86.6 g白色固体，收率为75%。1H NMR(DMSO-d6)：4.96(s，2H)，13.76(s，1H)。2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氢异恶唑-3-基]乙酮(14)的合成：将79 g(0.5 mol)3-氯-N-羟基-2-氧代-丙胺氯溶于250 mL乙腈溶液中，加入70 g(0.0714 mol) 2,6-二氟苯乙烯和63.6 g(0.6 mol)碳酸钠，在室温下搅拌12 h。减压蒸出乙腈，加入150 mL乙酸乙酯和100 mL水，分出有机相，用饱和的氯化钠溶液洗涤，浓缩，得白色固体97.3 g，熔点82~85 ℃。收率为75%，文献[3]收率为74.%，熔点：82.1~83.4 ℃。1H NMR(CDCl3)：7.3~7.4(m，1H)，6.8~6.9(m，2H)，6.3~6.4 (m，1H)，4.85 (s，2H)，3.6~3.7 (m，1H)，3.3~3.4(m，1H)，1.55(s，9H)。

1-[4-[4-[5-(2,6-二氟苯基)-4,5-二氢-1,2- 恶唑-3-基]-1,3-噻唑-2-基]哌啶-1-基]-2-[-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酮(1)的合成：
将51.9 g(0.2 mol) 2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氢异恶唑-3-基] 乙酮溶于300 mL丙酮溶液中，加入66.8 g(0.2 mol) 1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶和31.4 g(0.3 mol)的溴化钠，反应混合物回流搅拌6 h。冷却至室温，然后加入10 g碳酸钠，搅拌反应30 min。蒸出溶剂丙酮，然后加入250 mL二氯甲烷和100 mL水，搅拌静止分层。有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩得固体，然后用甲醇重结晶，得针状结晶86.2 g，收率为80%。熔点126~131 ℃，文献[8]熔点为127~130 ℃。1H NMR(CDCl3)：1.89(m，4H)，2.41(s，3H)，2.83(m，1H)，3.25(m，2H)，3.59(m，4H)，5.60(q，2H)，5.93(m，1H)，6.15(s，1H)，7.40(m，2H)，7.75(m，1H)，8.34(m，1H)。

2 结论
1)以4-哌啶腈为起始原料，与氯代乙酰氯反应得到1-(2-氯乙酰)-4-氰基哌啶、后与3-甲基-5-三氟甲基吡唑反应得到1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-
基]乙酰基]-4-氰基哌啶、再通入硫化氢气体生成关键中间体1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基] 乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶。

2)以1,3-二氯丙酮为原料，在氯化氢存在下与亚硝酸叔丁基酯反应生成3-氯-N-羟基-2-氧代-丙胺氯，然后与3-甲基-5-三氟甲基吡唑反应合成关键中间体2-氯-1-[5-(2,6-二氟苯基)4,5-二氢异恶唑-3-基]乙酮。最后与中间体1-[2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基] 乙酰基]-4-硫代甲酰胺哌啶反应得到目的产物氟噻唑吡乙酮，总收率为28.4%。该路线原料廉价易得，反应条件温和，易于处理和操作，适宜于工业化生产。