2015—2019年国外专利过期农药的剖析与开发利用(上)

1  全球农药市场格局

1.1  世界农药市场持续增长

    由于世界人口不断增加，到2050年将达到95亿，从而不断提高对粮食的需求；全球能源短缺，也需要消耗更多粮食来制造生物燃料。所以，全球对农药的刚性需求不变。这是农药产业赖以生存和发展的基础。

    近10年世界农药市场持续增长说明世界离不开农药。2014年世界农药市场总计632.12亿美元，比2013年增长4.2%。其中作物保护市场566.55亿美元，非农用农药市场65.57亿美元。

图1  2001—2014年世界农药市场变化

1.2  全球各类专利农药市场的比例

    根据专利类型，农药产品可分为3类：专利产品（proprietary products）；非专利产品（generic products）；专利过期（技术）产品（off-patent proprietary products）。

    在过去15年里，全世界农药创制品种的数量出现下降。目前，全球专利产品仅占农药总市场的25%左右；非专利产品占25%～30%；专利过期（技术）产品占45%～50%。而2007年专利产品占30%；非专利产品占27.5%；专利过期（技术）产品占42.5%。

图2  世界各类专利农药的比例

    专利过期（技术）产品，是指其有效成分的专利保护已经期满，但还有许多专利技术的产品。如终端制剂产品或有一些专利技术（如新的传送系统、表面活性剂或安全剂），或与转基因作物相关联（如孟山都公司的耐草甘膦作物），或与有专利保护的有效成分复配，或有资料保护，从而可以阻止非专利生产商参与竞争。

    专利是农药工业发展的原动力。创新的专利农药产品仍然在推动全球农药技术和市场的发展，对行业起到引领作用。

    例如，杜邦公司的专利杀虫剂氯虫苯甲酰胺，2008年上市，2013年跃升为全球第一大杀虫剂，销售额为12.4亿美元，取代了新烟碱类杀虫剂噻虫嗪全球第一的位置。

图3  2008—2014年氯虫苯甲酰胺的全球销售额

    但是我国还是发展中国家，虽然经过60多年的发展，已经成为农药大国，但还不是农药强国。因此，目前占农药总市场70%～75%的全球非专利产品和专利过期（技术）产品，特别是专利过期（技术）产品是我们应该关注、开发的重点。

2  专利过期农药的市场新机遇

    2009—2013年专利过期农药品种36个，其中杀虫剂5个，杀菌剂14个，除草剂17个；2012—2016年专利过期农药品种40个，其中杀虫剂15个，杀菌剂14个，除草剂11个；2015—2019年专利过期农药品种28个，其中杀虫剂5个，杀菌剂12个，除草剂10个，安全剂1个。

图4  专利过期农药品种分布

    2012—2016年专利过期农药品种40个，它们2013年的销售总值为57.16亿美元，占全球作物保护市场526.65亿美元的10.9%。其中杀虫剂15个，销售总值为21.23亿美元；杀菌剂14个，销售总值为24.49亿美元；除草剂11个，销售总值为11.44亿美元。40个品种中销售额超过5亿美元的3个；超过1亿美元的13个。

    2015—2019年专利过期农药品种28个，它们2013年的销售总值为53.42亿美元，占全球作物保护市场526.65亿美元的10.1%。其中杀虫剂5个，销售总值为19.45亿美元；杀菌剂12个，销售总值为20.89亿美元；除草剂10个，销售总值为13.08亿美元；除草剂安全剂1个。27个品种中销售超过5亿美元的2个——吡唑嘧菌酯、丙硫菌唑；超过1亿美元的10个。

    专利过期农药市场发展空间巨大。据Phillips McDougall预计，到2023年，将有166个农药化合物的专利过期，新增市场价值估计超过110亿美元。Enigma公司称，已经确定，在2000—2019年间，专利到期的农药有180个。

3  从专利过期农药看国外新农药的发展方向

    从2015—2019年专利过期的28个农药，分析世界新农药的发展方向。

3.1  各类农药的比例

    在2015—2019年28个专利过期农药中，杀虫剂占17.8%、杀菌剂42.9%、除草剂35.7%、其他3.6%。

图5  2015—2019年专利过期农药中各类农药比例

3.2  含杂环农药

    在2015—2019年专利过期农药中，含杂环农药的比例高达74%，有20个含杂环农药。

表1  2015—2019年专利过期农药中含杂环农药比例

 各类农药的杂环数超过含杂环农药数，不少新农药一个分子中含有两个杂环。含氮杂环的比例高达63%。含硫、含氧杂环的农药品种明显增多。

表2  2015—2019年专利过期农药中各类农药的杂环数 

3.3  含氟农药

    在2015—2019年专利过期农药中，含氟农药14个，占51.9%。特别是杀虫剂，含氟的化合物占80%。

表3  2015—2019年专利过期农药中含氟农药比例 

    含氟的多特性农药主要有含氟、含杂环的手性杀菌剂1个，除草剂1个；含氟、含杂环的农药9个（杀虫剂2个、杀菌剂5个和除草剂2个）。

3.4  手性农药

    手性农药4个，占比14.8%。其中包括：杀虫剂1个，吡氟喹虫唑（pyrifluquinazon）；杀菌剂2个，精甲霜灵和苯噻菌胺；除草剂1个，噁唑酰草胺。

    与2012—2016年专利到期的农药相比，手性农药的比例明显增高。2012—2016年专利到期的40个农药中手性农药4个，占比10.0%；2015—2019年专利到期的27个农药中也有4个手性农药，占比14.8%。

    多特性的手性农药3个：含杂环、含氟的手性杀菌剂苯噻菌胺；含杂环的手性杀虫剂螺虫乙酯；含杂环、含氟的手性除草剂噁唑酰草胺。

3.5  多特性农药

    多特性农药是指既含杂环，又含氟，或又含不对称碳原子的手性化合物。

表4  2015—2019年专利过期农药中多特性农药 

    集3种特性（杂环、含氟和手性）于一体的情况还是少数，仅有2个；具有2种特性的农药化合物（杂环/F和杂环/手性），共9个，其中，最多的一类是杂环/F，有8个。

    除了含氟原子外，还有含碘与含溴的农药化合物。

    从2015—2019年专利过期的27个农药，分析世界新农药的发展方向：

    （1）含杂环农药为当今世界农药研发的突出重点，有20个品种，占74%。

    （2）含氟农药仍然是全球研发的重点之一，有14个品种，占51.9%。

    （3）手性农药4个，其中3个是多特性的，体现手性化合物在性能改进上的独特作用。

4  专利过期农药的合理开发利用

    创制一个可工业化的新农药需要投资2.56亿美元，筛选12万个化合物，耗时9～10年，所以，不管是研发型公司，还是以仿制为主的非专利农药公司，都非常关注专利过期农药的开发与利用。

    做任何事都要考虑“需要”和“可能”，专利即将过期农药的开发利用也是一样，要根据农业病、虫、草害发生概况和国内外市场的需要以及可能的条件选择农药品种。 

    如何合理开发利用专利过期农药？选对品种，找准时机。

4.1  以市场为依据选择开发品种

    分析两个市场：① 农药市场，包括总市场、各地区市场、主要作物市场的情况；② 转基因作物市场。

4.2  重点选择符合新农药发展方向的品种

    选择开发利用杂环、含氟、手性农药，特别是多特性于一体的农药。例如：吡唑醚菌酯和丙硫菌唑。

4.3  选择品种的实例分析

4.3.1  杀菌剂

表5  2015—2019年专利到期杀菌剂品种(12个) 

4.3.1.1  吡唑醚菌酯

    巴斯夫开发的广谱的strobilurin类杀菌剂。2002年上市。至今，吡唑嘧菌酯单剂和许多混剂已在60多个国家的150多种作物上登记。该有效成分对谷物、柑橘、棉花、葡萄、香蕉、花生、大豆、甜菜、蔬菜、向日葵和草坪的多种病原菌有效。也可用于种子处理。

图6  2009—2013年吡唑醚菌酯的全球销售额

    吡唑醚菌酯2013年已成为全球第二大杀菌剂，销售额达到9.30亿美元。巴斯夫预计它的潜在销售峰值为12.95亿美元。

图7  吡唑醚菌酯销售额强势增长

    吡唑醚菌酯的美国专利、欧洲专利和中国专利均于2015年6月21日到期。SPCs将有效成分的保护期延长到2016年。大量混剂专利的SPCs，最晚到期日2023年12月24日。

    吡唑醚菌酯市场开发的特点是登记、应用大量混剂。一方面可以延缓抗性、降低成本，另一方面可以分割市场，延长产品生命周期。

    吡唑醚菌酯的混配品种：啶酰菌胺（boscalid）、敌菌丹（captafol）、烯酰吗啉（dimethomorph）、二氰蒽醌（dithianon）、氟环唑（epoxiconazole）、丁苯吗啉（fenpropimorph）、氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）、醚菌酯（kresoxim-methyl）、代森锰锌（mancozeb）、叶菌唑（metconazole）、代森联（metiram）、戊唑醇（tebuconazole）、甲基硫菌灵（thiophanate-methyl）、灭菌唑（triticonazole）、灭菌唑（triticonazole）＋甲霜灵（metalaxyl）、氟虫腈（fipronil）。

    又如，三元复配的杀虫/杀菌种子处理剂Standak Top（吡唑醚菌酯＋甲基硫菌灵＋氟虫腈）可用于大豆、大麦、豆类、棉花、玉米、高粱、小麦和花生。

    合成路线主要有2种，均以邻硝基甲苯和对氯苯胺为起始原料。

    下述合成路线更易工业化：

    中间体1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的制备：

4.3.1.2  丙硫菌唑

    丙硫菌唑是拜耳作物科学公司开发的1,2,4-三唑硫酮类杀菌剂，几乎对麦类所有的病害都有优良防效，具有很好的内吸作用，优异的保护、治疗和铲除活性，而且持效期长，增产明显。

    丙硫菌唑2004年上市后迅速成为很受市场欢迎的杀菌剂产品，2005年全球销售额就突破1亿美元，2011年突破5亿美元，2012年6.25亿美元，2013年7.50亿美元。已在全球38个国家销售。

图8  2004—2013年丙硫菌唑的全球销售额

    丙硫菌唑已经在几十个国家登记，特别是大量优良的混剂获得了大面积推广应用。如丙硫菌唑与拜耳的新杀菌剂联苯吡菌胺（bixafen）混配的Xpro系列产品，2011年引入市场，上半年的销售就突破1亿欧元（1.37亿美元）。

    丙硫菌唑的化合物专利EP 0793657、US 5789430，2015年8月11日到期；中国专利CN 1164229，2015年11月8日到期。SPCs将有效成分的保护期延长到2019、2020年。大量混剂专利的SPCs，最晚到期日为2023年4月6日。

    截至2015年6月底，丙硫菌唑尚未在中国登记。国外丙硫菌唑原药含量为97%。

    丙硫菌唑的合成路线：

    在4条合成路线中，初步分析认为路线B和C较好。这两条路线的起始原料相同，为1-乙酰基-1-氯环丙烷，路线B共3步反应，它的总收率未见报道；路线C共4步反应，总收率18.61%，高于路线A的11.65%；路线D共5步反应，总收率31.9%，此路线收率较高，但步骤多，条件复杂。

    关键中间体3-氯-2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-丙-2-醇（e）和2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇（g）的合成见上面反应式。  （未完待续）