（续上期）

4.3.2  杀虫剂

表6  2015—2019年专利到期杀虫剂产品(5个) 

4.3.2.1  螺虫乙酯

　　拜耳公司发现、开发并生产的季酮酸类杀虫剂。2008年上市。独特的作用机理使它不易与其他杀虫杀螨剂产生交互抗性。是迄今唯一具有双向内吸活性的现代杀虫杀螨剂。用于棉花、大豆、果树、蔬菜，对刺吸口器害虫具有杰出防效。持效期可达6个月，但速效性较差，所以与吡虫啉、氟苯虫酰胺等混用。

　　螺虫乙酯2011年全球销售额1.30亿美元，2013年1.65亿美元。预计它的潜在销售峰值为2亿欧元（约2.74亿美元）。 

图9  螺虫乙酯全球销售额

　　螺虫乙酯的美国专利、欧洲专利和中国专利均于2017年7月23日到期。SPCs将有效成分的保护期延长到2022年。

　　螺虫乙酯顺式异构体含量≥96.0%。拜耳已在中国登记96%TC、22.4%SC、22%螺虫·噻虫啉SC。

　　螺虫乙酯合成路线：

　　路线1： 

　　但是，这种方法得到的螺虫乙酯是一个顺反式混合物。

　　路线2：

　　路线2的改进：

　　师文娟等对螺虫乙酯的合成进行了研究，他们将顺-8-甲氧基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2,4-二酮水解得到含有顺-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸的混合物，对该混合物进行纯化处理得到顺-4-甲氧基-1-氨基环己基甲酸。其在饱和氯化氢的甲醇溶液中酯化，接着酰化，环合，最后与氯甲酸乙酯发生取代反应，生成目标产物螺虫乙酯。5步反应的总收率达72%，螺虫乙酯的含量为97.5%（HPLC，面积归一法）。由以下方程式可见，其5步反应涵盖在方法2的12步反应之中。

　　与方法1相比，方法2解决了以下问题：一是异构体不用分离，直接得到顺式产物；二是起始物不带氰基，毒性降低；三是合成步骤中用到的酸类物质易溶于多种溶剂，产物分离效率大大提高；四是顺-4-甲氧基环己基-1-氨基甲酸和2,5-二甲基苯乙酰氯可以直接购买，如果以它们为原料合成螺虫乙酯可以节省大量时间。而且，值得一提的是，用此方法得到的几个中间产物都可以用蒸馏或重结晶的方法进行分离纯化，适合工业规模化生产。

4.3.3  除草剂

表7  2015—2019年专利到期除草剂产品(10个) 

4.3.3.1  唑啉草酯

　　先正达公司发现、开发并生产的苯基吡唑啉类苗后内吸性除草剂。2006年上市。主要用于大麦和小麦田防除一年生杂草。混配品种：炔草酯＋解草酯、解草酯、双氟磺草胺、氟草烟等。已在全球31国销售。

　　唑啉草酯2009年全球销售额2.02亿美元，2010年2.30亿，2011年3.00亿，2012年3.60亿，2013年4.00亿美元。

图10  2009－2013年唑啉草酯全球销售额

　　唑啉草酯的美国专利、欧洲专利均于2019年3月11日到期。SPCs将有效成分的保护期延长到2020年。大量混剂专利的SPCs，2010年到期，最晚2025年到期。

　　唑啉草酯合成方法：

4.3.3.2  五氟磺草胺

　　陶氏益农公司发现、开发并生产的三唑并嘧啶磺酰胺类稻田除草剂。2005年上市。用于旱播、水播和移栽稻田芽后防除稗属和许多阔叶杂草、莎草和水生杂草。已在全球24国销售。混配品种：三氯吡氧乙酸、氰氟草酯、吡氟酰草胺＋解草酯、吡氟酰草胺＋双氟磺草胺、解草酯、双氟磺草胺＋解草酯、麦草畏、2,4-滴、噁嗪草酮。

　　五氟磺草胺2009年全球销售额1.10亿美元，2010年2.20亿，2011年2.20亿，2012年2.50亿，2013年2.55亿美元。

图11  2009—2013年五氟磺草胺全球销售额

　　五氟磺草胺的美国专利、欧洲专利均于2017年9月23日到期。SPCs将有效成分的保护期延长到2020—2022年。

　　五氟磺草胺合成方法：

　　路线1：

　　路线2:

　　路线3:

4.3.4  与转基因作物相关的除草剂

4.3.4.1  麦草畏

　　这个实例的分析，主要用以说明转基因作物的发展与农药的密切关系。

　　习近平主席在2013年12月23日中央农村工作会议的讲话中指出：“转基因是一项新技术，也是一个新产业，具有广阔发展前景。”相信在不久的将来我国的转基因作物种植也会有实质性的进展。

　　麦草畏是1965年上市的旱田除草剂。近年孟山都成功开发了耐麦草畏作物，为这个老品种打开了新的潜在市场。特别值得注意的是，目前，各种耐麦草畏作物正在加快实施产业化种植，也是我们需要“抓住时机”的时刻。

　　据孟山都公司介绍，麦草畏可以防除95种一年生、多年生禾本科杂草，并对100多种多年生阔叶杂草和木本植物具有抑制作用。耐麦草畏作物的开发与抗草甘膦杂草的蔓延为麦草畏提供了新的市场空间。

　　2015年1月19日，Agropages报道称：“USDA已经正式宣布解除对孟山都的耐麦草畏性状技术的管制。Roundup Ready 2 Xtend大豆（A）和Bollgard II  XtendFlex棉花（B）的商品化将于不日公布。”（A）是耐草甘膦和麦草畏的大豆，孟山都计划2016年出售该种子。（B）是耐麦草畏、草甘膦、草铵膦的棉花。孟山都预计该种子可用于2015年种植季。

　　在加拿大，耐麦草畏大豆将可以解决大豆田抗草甘膦的杂草——加拿大飞蓬的问题。在常规大豆田，使用麦草畏防除加拿大飞蓬时，可以杀死杂草，但是对大豆产生严重药害。现在种植耐麦草畏大豆，就可以安全使用麦草畏防除抗草甘膦杂草了。

　　在USDA正式宣布解除对孟山都耐麦草畏性状技术的管制，各种耐麦草畏作物加快实施商品化种植的同时，巴斯夫公司开发的，用于耐麦草畏棉花、大豆的麦草畏制剂Engenia有望获得美国登记。Engenia可以防除190多种阔叶杂草，包括抗草甘膦杂草。公司称：“这是最先进的麦草畏制剂。”

　　我们开发麦草畏，一定要走“高端路线”，不能只卖原药，成为外国公司廉价的供应商。而是要结合转基因作物的需要，开发具有自主知识产权的制剂产品。建立自己的品牌，才能得到应有的市场回报。

　　麦草畏的市场预测：

　　孟山都开发的3种耐草甘膦＋麦草畏作物，已经获得批准。据报道，估计在北美和南美，2016年耐麦草畏作物种植面积1,650万公顷，乐观估计达到2,780万公顷；2017年扩大到5,000万公顷。

　　目前全球麦草畏需求量为1.5万吨，2017年将增加到5万吨。目前的全球产能为1.2万～1.3万吨，加上扬农新投产的5,000吨/年，已有约1.8万吨。虽然市场有缺口，但上马仍需谨慎。一定要认真选择目标市场，分析确定什么地区、什么作物适合作为自己的主攻方向。

　　与耐除草剂作物相关的其他除草剂：

　　拜耳/先正达开发的耐除草剂Syhton 2大豆对3个除草剂：硝磺草酮、异噁唑草酮和草铵膦具有耐药性。Syhton 2大豆计划2015—2020年上市。

　　陶氏益农公司开发的耐除草剂Enlist DAS 40278玉米，耐2,4-滴和喹禾灵。这些转基因作物的开发都为相应的除草剂提供了潜在市场，是我们选择品种的依据之一。

4.4  认真研究跨国公司的专利后保护策略

　　为了保护市场，跨国公司在有效成分的专利到期后，会采取一系列保护措施。包括补充保护证书（SPCs）——可以使有效成分的专利保护期延长5年；申请混剂专利——扩大保护范围，也延长了对有效成分的保护；申请混剂的SPCs保护；登记资料保护等。

　　在2015—2019年专利到期的28个品种中，有19个有效成分获得SPCs。有15个品种获得混剂的SPCs，如唑啉草酯有5个获得SPCs的混剂；吡唑醚菌酯有6个；丙硫菌唑有11个。

　　我们在选择产品的目标市场时，都必须仔细调查、研究SPC的所在国和延长的期限。

4.5  理性上马,合理市场布局

　　我国的农药新品种开发往往是蜂拥而上，严重重复，许多产品造成产能极度过剩，恶性竞争，竞相降价，最后谁也不赚钱，而且会缩短产品的生命周期。例如嘧菌酯和噻虫嗪。

　　嘧菌酯登记状况分析：到2015年2月3日，我国在ICAMA登记的原药已有62个厂次，其中正式登记61家，临时登记1家，国内企业60家。

表8  嘧菌酯近年登记情况 

　　噻虫嗪登记状况分析：到2015年2月3日，我国在ICAMA登记的原药已有44个厂次，其中正式登记43家，临时登记1家，国内企业42家。

表9  噻虫嗪近年登记情况 

　　嘧菌酯和噻虫嗪都是近年专利到期的产品，而且是成熟的好产品。2013年全球销售分别位于杀菌剂的第一位（11.65亿美元）和杀虫剂的第二位（12.00亿美元）。但是，我国100多厂次的登记充分暴露了登记的盲目性。不光花费了几亿元的登记费用，更重要的是，如果上马，市场在哪里？

　　在我国农药产品结构调整和新农药的开发方面，希望国家各相关部门能够指导、引导企业科学合理地选择品种，理性上马，避免重复建设、产能过剩、恶性竞争的通病。

建议农药管理部门及时制定农药产品结构调整、新产品发展战略，提出指导意见，甚至包括限制发展的意见，或定期组织通报会、交流会，避免一哄而上、盲目上马的现象。

　　在我国经济发展进入新常态，正从高速增长转向中高速增长的大环境下，农药工业的发展也要采取合理的限制措施，走可持续发展的道路。

　　我们回顾一下，全球6家跨国公司占据了全世界75%以上的市场，获得了最大的利润回报，可是我们这些以仿制为主的发展中国家，中国和印度，生产了全世界80%以上的农药（产量），耗尽了我们的资源，牺牲了我们的环境，可是我们得到了什么？是非常微薄的利润！

　　所以，我们在考虑如何合理开发利用专利过期农药时，一定要跳出“低端发展模式”，不要只考虑生产原药，更重要的是下功夫开发终端产品，创造具有自己的品牌和自主知识产权的制剂产品，这样才能获取丰厚的回报。

　　中央一号文件再次聚焦“三农”，号召创新，实现农业现代化，对我们农药行业是很大的鼓舞。我们要加强研发，创制更多农药产品，用科学的作物病虫草解决方案为农业现代化做贡献。

4.6  特别注意开发国外专利过期农药的专利风险

　　特别注意国外公司精心设计的全面的专利保护。除了原药的专利保护之外，一般还有相关中间体的专利、化合物的新合成方法专利、新用途专利、农药新剂型专利和农药混剂的专利等。这些后续专利，也称为从属专利。

　　特别注意与化合物专利同时申请的多种混剂专利。

　　特别注意不可仿制登记资料在有效保护期内的农药。

　　特别注意补充保护证书即SPCs的保护，可延长5年保护期。

　　在专利过期农药的开发过程中，一方面要全面、认真地查阅基础专利和从属专利，避免侵权；另一方面，又要在原有专利的基础上大胆创新，积极申请专利，保护自己的知识产权。不断提高我国农药工业的技术水平。  （全文续完）