1    一种舒林酸中间体杂质及其制备方法

以5‑氟‑2‑甲基‑3‑(4‑甲硫基苄基)‑1H‑茚为原料，经缩合、重排、聚合，得到舒林酸中间体杂质化合物I。本发明合成了一种舒林酸中间体杂质化合物I，该化合物未有文献报道其结构以及制备方法，本发明合成路线简短，原料易得，反应条件温和，操作简便；本发明为舒林酸原料药的杂质分析及研究提供了便利，为舒林酸的生产质量控制提供了有效保障。

2    一种磺达肝癸钠二糖中间体的制备方法

涉及磺达肝癸钠二糖中间体甲基4‑O‑[2‑O‑乙酰基‑6‑甲基‑3‑O‑苄基‑β‑L‑吡喃艾杜糖醛酸基]‑2‑脱氧‑2‑[[苄氧羰基]氨基]‑3‑O‑苄基‑α‑D‑吡喃葡萄糖苷6‑乙酸酯的制备。其合成路线如下：该方法通过在化合物SM1的C2位引入TBS，减少S2步骤糖苷化过程中的邻位参与效应，改变了糖苷化中异构体的生成结果。步骤⑸采用TEMPO为氧化剂，碘苯二乙酸为助剂，采用二氯甲烷/水两相体系，实现化合物Ⅴ的伯醇选择性氧化，反应高效，选择性好转化率高。总收率达44.88%以上，实现了该中间体的高收率、简单、绿色合成。

3    一种地瑞那韦中间体的制备方法

涉及一种地瑞那韦中间体(3aS,4S,6aR)‑4‑甲氧基四氢呋喃并[3,4‑b]呋喃‑2(3H)‑酮的制备方法。本发明以式II化合物5‑(甲氧基)2‑(5H)‑二氧三环酮为原料，通过缩合、自由基关环两步反应合成地瑞那韦中间体化合物式Ⅰ{(3aS,4S,6aR)‑4‑甲氧基四氢呋喃并[3,4‑b]呋喃‑2(3H)‑酮}，纯度＆gt;98.5％，具有较高的产率，是一种成本低、操作简便的合成方法，适合大规模的商业化生产。

4    一种沙库巴曲关键中间体的制备方法

沙库巴曲关键中间体的制备方法，尤其涉及（R）‑叔丁基（1‑（［1，1′‑联苯］‑4‑基）‑3‑羟基丙烷‑2‑基）氨基甲酸酯的制备方法。该方法以D‑苯丙氨酸为起始物料，经Boc酸酐保护、硼氢化钠还原以及钯催化芳烃远程C（sp＆lt;supgt;2＆lt;/supgt;）‑H键活化实现C（sp＆lt;supgt;2＆lt;/supgt;）‑C（sp＆lt;supgt;2＆lt;/supgt;）偶联得到目标化合物。本发明原料廉价易得，步骤短，操作简单，污染小，产品收率高，达78%以上，有利于连续性大规模工业化生产。其合成路线为：。

5    一种布瓦西坦中间体的合成方法

提供的布瓦西坦中间体的合成方法包括以下4个步骤：步骤1：乙醛酸与正戊醛在碱性条件下反应生成化合物Ⅰ；步骤2：化合物Ⅰ在催化剂作用下与L‑薄荷醇反应，经结晶纯化得到手性化合物Ⅱ；步骤3：手性化合物Ⅱ在碱性条件下氢化还原双键，生成化合物Ⅲ；步骤4：化合物Ⅲ经还原反应，生成化合物Ⅳ。本发明使得制备布瓦西坦中间体的合成方法的成本大幅降低，操作简单，非常适合工业化生产。

6    一种艾多沙班中间体的合成方法 

首先将原料(S)‑(‑)‑3‑环己烯甲酸经高锰酸钾氧化生成中间体2；中间体2和甲烷磺酰氯进行反应生成中间体3；中间体3和氨气在乙醇中反应生成中间体4；中间体4在EDCI和HOBt催化下自身关环反应，生成中间体5；中间体5和氯化苄反应生成中间体6；中间体6碱性条件下水解，同时和Boc＆lt;subgt;2＆lt;/subgt;O反应生成中间体7；中间体7和二甲胺缩合反应生成中间体8；中间体8氢化脱除苄基生成艾多沙班中间体。本发明的合成方法操作步骤简洁，手性选择性较高，有利于提高产品收率和降低生产成本，且没有危险试剂叠氮化钠的使用，降低了生产风险性，保证了反应的安全性和可操作性。

7    一种西洛多辛中间体的制备方法 

以化合物SM‑1为起始原料，以亚硝酸钠和/或亚硝酸钾作为硝化试剂进行取代反应，然后在三乙基硅烷和三氟甲磺酸存在下进行还原反应制备西洛多辛中间体，或以化合物SM‑2为起始原料，以亚硝酸钠和/或亚硝酸钾作为硝化试剂经取代反应制备西洛多辛中间体。本发明提供的制备方法亚硝酸钠和/或亚硝酸钾作为硝化试剂，避免了使用高危险且易爆的硝基乙烷或叠氮化钠，提高了西洛多辛中间体的生产工艺的安全性，适合工业化生产，生产成本低。

8    一种连续流反应制备克拉霉素中间体的方法

连续流反应制备克拉霉素中间体的方法。所述克拉霉素中间体的制备方法包括如下步骤：将待甲基化物溶液和溴甲烷溶液混合，向其中加入甲醇钠和二甲基亚砜顺次进行反应和后处理，得到克拉霉素中间体。本发明通过在微通道反应器中控制各反应物料的用量以及反应的条件(反应时间和反应温度)，实现反应物料的连续进料反应，具有反应时间短、反应条件温和、产物的收率高的特点。

9    一种布瑞哌唑中间体的除杂方法和布瑞哌唑的制备方法    

布瑞哌唑中间体的除杂方法，包括如下步骤：将布瑞哌唑中间体和有机溶剂在回流温度下加热0.5～1.5h；所述有机溶剂包括无水乙醇和/或冰乙酸；所述布瑞哌唑中间体中包括化合物I和杂质；所述化合物I的结构式为：所述杂质包括化合物II，所述化合物II的结构式为：本发明提供的布瑞哌唑的制备方法，包括上述布瑞哌唑中间体的除杂方法。本发明的布瑞哌唑中间体的除杂方法能够有效除去布瑞哌唑中间体中的杂质化合物II。布瑞哌唑的制备方法中，通过增加对布瑞哌唑中间体除杂的步骤，提高了制得的布瑞哌唑的纯度。

10    一种氟比洛芬中间体及氟比洛芬的制备方法

所述方法包括1)将4‑溴‑2‑氟‑联苯在碱性有机溶剂中与在有机溶剂中的甲基丙二酸二乙酯进行反应，得氟比洛芬中间体；2)氟比洛芬中间体在有机溶剂中与酸进行反应，得到氟比洛芬。本发明方法避免了反应过程中使用格式反应,并提供一种成本低、收率高、操作简便、有利于实现产业化的氟比洛芬制备新工艺。

11    一种高纯度磷酸特地唑胺中间体的制备方法

以2‑甲基‑5‑(5‑溴吡啶‑2‑基)四氮唑为起始原料，在丁基锂和格氏试剂存在下，与硼酸酯反应制备中间体2‑(2‑甲基‑2H‑四唑‑5‑基)‑5‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3‑二氧硼烷‑2‑基)吡啶，再进一步与(5R)‑3‑(4‑溴‑3‑氟苯基)‑5‑羟甲基恶唑烷‑2‑酮反应，得到磷酸特地唑胺中间体。本发明合成工艺简单，减少了贵重金属钯催化剂的使用，降低了生产成本，且制备的磷酸特地唑胺中间体纯度达99.5％以上，溶剂可回收使用，绿色环保。

12    一种利用连续流管式反应器合成沙库巴曲中间体的方法 

其合成路线为：该方法在连续流管式反应器中，将化合物III与硫酰氟在碱存在下进行反应，得到含有化合物II的产物，不经后处理，直接将其与苯硼酸在催化剂和碱存在下进行反应，得到化合物I。本发明合成方法在第一步反应后，可无需后续分离直接进行下一步反应，操作简单，反应条件温和；同时本发明方法采用连续流管式反应器，自动化程度高，方便控制，反应速率快，效率高，节约了时间与人力成本，收率与纯度较高，适合工业化放大生产。

13    不对称形式氢胺化合成度洛西汀的关键手性中间体的方法

所述方法包括（1）使用廉价易得的2‑乙酰噻吩与乙烯基溴化镁为原料，制备了1‑(噻吩‑2‑基)丙‑2‑烯‑1‑醇，收率高达98%，从而克服了上述Mannich反应中中间体收率偏低的问题；（2）1‑(噻吩‑2‑基)丙‑2‑烯‑1‑醇与甲胺盐酸盐在优化的条件下进行不对称形式氢胺化反应，从而合成(S)‑3‑甲基氨基‑1‑(噻吩‑2‑基)丙醇，收率高达93%，纯度高达97%，ee高达96%，从而克服了羰基还原中贵金属催化剂以及KRED酶的使用。

14    一种虫螨腈中间体的制备方法

涉及4‑(4‑氯苯基)‑2‑三氟甲基‑3‑恶唑啉‑5‑酮和2‑(4‑氯苯基)‑5‑三氟甲基‑吡咯‑3‑腈的制备。本发明以对氯苯甘氨酸为起始物料在酰化试剂作用下与三氟乙酸经脱出氯化氢缩合，得到4‑(4‑氯苯基)‑2‑三氟甲基‑3‑恶唑啉‑5‑酮；4‑(4‑氯苯基)‑2‑三氟甲基‑3‑恶唑啉‑5‑酮与2‑氯丙烯腈在第二有机溶剂或第二有机溶剂与水混合体系中以氨作为缚酸剂反应，得到2‑(4‑氯苯基)‑5‑三氟甲基‑吡咯‑3‑腈。本发明可避免有机碱的使用，产出废水中不含有有机碱，废水经精制处理可得到亚磷酸、氯化铵等副产。

15    一种碘美普尔中间体的制备方法

碘美普尔中间体5‑甲氨基‑2，4，6‑三碘间苯二甲酸（式1化合物）的制备方法，结构式，该化合物本方法在混酸中反应制备5‑甲氨基‑2，4，6‑三碘间苯二甲酸，避免了大量硫酸的使用，减少了双甲基化杂质的产生，工艺更简单，溶剂可回收利用，制备的5‑甲氨基‑2，4，6‑三碘间苯二甲酸收率高，纯度好，适合工业化生产。

16    一种阿托伐他汀钙中间体2-氯-1-(4-氟苯基)-2-苯乙酮的合成方法  

具体的合成方法为向式（3）所示的化合物中加入溶剂、催化剂、氯化剂，在适当温度下进行反应，得到式（2）化合物；式（2）化合物中加入溶剂、催化剂、氟苯，在适当温度下进行反应，得到式（1）化合物；本发明所述制备方法反应条件温和，成本低廉，工艺条件安全，反应后处理简单，产品纯度高，能够充分满足市场需求。

17    一种依普利酮中间体Δ9,11-坎利酮的制备方法  

包括步骤：(i)在碱存在下，使化合物(3)和乙炔进行乙炔化反应，得化合物(4)；(ii)在加氢催化剂和碱存在下，使化合物(4)进行加氢反应，得化合物(5)；和(iii)在催化剂甲酸、乙酸钯和二苯基膦存在下，使CO和化合物(5)进行环合反应，得到化合物(6)Δ‑9,11‑坎利酮。本发明的方法原料易得，操作简便、生产成本低，产率高。

18    一种达格列净中间体的制备方法   

包括在四氢呋喃中将4‑溴‑1‑氯‑2‑(4‑乙氧基苄基)苯和2，3，4，6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑葡萄糖酸内酯反应，在经酸处理，得到(3R,4S,5S,6R)‑2‑(4‑氯‑3‑(4‑乙氧基苄基)苯基)‑6‑(羟甲基)‑2‑甲氧基四氢‑2H‑吡喃‑3,4,5‑三醇，该方法采用自制格式试剂，反应条件温和，偶联反应温度由‑78℃的超低温反应，降低到只需要‑30℃下进行，大大降低设备要求以及能耗问题，避免购买大量格式试剂储存产生安全隐患，节约购买格式试剂的原料成本，将中间体3进行相应的后处理，去除部分极性小的杂质，达格列净纯度能达到99.99%。

19    一种替米沙坦中间体3-甲基-4-氨基苯甲酸的制备方法 

将2‑甲基乙酰苯胺卤化后在催化剂的作用下与一氧化碳反应得到3‑甲基‑4‑氨基苯甲酸，从根本上避免了硝化、氧化高危反应，该制备方法原料易得，反应条件温和，后处理操作简便，副反应少，反应产率较高，产物纯度较高，工艺成本较低。总收率可达到75%以上，更适合大规模工业化生产。

20    一种依鲁替尼关键中间体的合成方法

该方法以4‑苯氧基苯甲酸（Ⅱ）为起始物料，先酰化得到4‑苯氧基苯甲甲酰氯（Ⅲ）、在与丙二睛缩合得到2‑（羟基（4‑苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈（Ⅳ）最终经甲基化反应得到依鲁替尼关键中间体2‑（甲氧基（4‑苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈（Ⅰ）。在该方法中，采用对甲苯磺酸甲酯（Ⅴ）作为甲基化试剂替代了价格昂贵且易保存性差的三甲基硅化重氮甲烷以及具有毒性和潜在致癌性的硫酸二甲酯。通过研究发现，对甲苯磺酸甲酯（Ⅴ）具有良好的甲基化能力。本发明的合成方法具有以下优点：首先，对甲苯磺酸甲酯（Ⅴ）价格低廉，易于获取，适合工业化生产；其次，对甲苯磺酸甲酯（Ⅴ）无毒，无味，较为安全；最后，根据实验结果，对甲苯磺酸甲酯（Ⅴ）可以有效地进行甲基化反应，合成出所需的依鲁替尼关键中间体2‑（甲氧基（4‑苯氧基苯基）亚甲基）丙二腈。

21    一种抗体偶联药物中间体SET0570及其制备方法和应用    

用于治疗肿瘤的抗体偶联药物中间体SET0570及其在生物药物生产中的应用，这种中间体的特点是用多拉司他汀‑5(DUO‑5)作为细胞毒素，通过创新设计的C‑lock‑CC连接子将DUO‑5定点偶联到抗体上，可以提高ADC药物的均一性，可显著提高抗体对肿瘤细胞的灭杀效果。

22    一种贝派地酸中间体化合物的合成方法  

该工艺路线收率高、纯度高、有效降低多取代杂质得产生，后处理简单，方便工业化生产。

23    一种克唑霉中间体(2-氯苯基)二苯基甲醇的生产方法 

以2‑甲基四氢呋喃或环戊基甲基醚作为反应溶剂，在60～80℃以及惰性气氛的条件下，将邻氯苯甲酸乙酯溶液滴加至浓度为2.5～3.5M的苯基溴化镁溶液，滴加完毕后保温继续进行反应，反应后加入淬灭剂的水溶液进行淬灭，然后进行分液，分液后的有机相浓缩获得粗品；采用反应溶剂和石油醚对所述粗品进行精制，即得。本发明提供的生成方法能够高效、稳定的生产高品质(2‑氯苯基)二苯基甲醇，降低了生产成本和安全隐患，从而能够进行大规模工业化生产。

24    托伐普坦关键中间体的合成及精制方法

步骤：所述中间体为1‑(4‑氨基‑2‑甲基苯甲酰基)‑7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1H‑1‑苯并氮杂卓；向7‑氯‑1,2,3,4‑四氢‑1‑(2‑甲基‑4‑硝基苯甲酰基)‑5H‑1‑苯并氮杂卓‑5‑酮的溶液中加入浓盐酸和氯化亚锡，在惰性气氛中进行硝基还原，反应体系中，盐酸的浓度为5～36.5wt％，氯化亚锡为氯化亚锡固体或其水合物以及氯化亚锡溶液；反应完毕后，降温，采用醇类洗涤，然后在在醇和碱的混合液中重结晶，即得。该方法对环境污染较小、收率较高、产物的纯度、含量较高，操作简单，减少废液排放，有利于降低生产成本，提高经济效益，适合工业化生产。

25    一种布瑞哌唑中间体的制备方法

通过哌嗪与4‑卤代苯并[b]噻吩在二茂铁膦作用下得到布瑞哌唑中间体的制备方法。该制备方法操作简单、纯度高、收率高，反应条件、后处理条件简单，适宜工业化生产。

26    一种阿维巴坦钠中间体的纯化方法及阿维巴坦钠中间体  

通过将含有异构体杂质化合物的阿维巴坦钠中间体溶于丙酮溶液，再将乙酸乙酯溶液加入上述所得的混合溶液中，并进行搅拌，得到沉淀物，最后，将沉淀物进行过滤，并用乙酸乙酯溶液洗涤后，进行真空烘干处理，得到纯化后的阿维巴坦钠中间体，其中，该方法可以有效降低阿维巴坦钠中间体中异构体杂质化合物的含量，另外，通过除去或控制阿维巴坦钠中间体中异构体杂质化合物的含量，最终可以很好地控制阿维巴坦钠中的异构体杂质。

27    一种三（羟基烷基）甲基胺的制备方法及中间体   

提供了一种三(羟基烷基)甲基胺合成用的新中间体——化合物4，并利用其依次与臭氧和还原剂反应，得到新中间体化合物5；然后再氨基脱保护，得到式6所示的目标物——三(羟基烷基)甲基胺。本发明方法更简单，更适用于工业化且只要改变原料的碳链长度可以得到一系列三(羟基烷基)甲基胺。

28    一种索非布韦中间体的高效合成方法 

其合成路线为，包括以下步骤：(1)化合物II、化合物III、催化剂碘以及镁或锌在微通道反应器中反应制备得到化合物IV；(2)采用亚硫酰氯对化合物IV进行脱水反应，得到化合物I。本发明合成方法反应条件温和，制备工艺简单，目标化合物收率和纯度较高。同时，由于采用微通道反应器进行连续流动型反应，停留物料少，各反应物料混合充分，反应时间短，能够准确控制反应时间和反应温度，有效避免副产物的产生，适合工业化大规模生产。

29    吡啶衍生物的硝化方法、2-硝基-3-氨基吡啶的制备方法及中间体  

通过化合物B‑1在浓硫酸以及发烟硝酸的存在下能够高效且高选择性的在吡啶2号位引入硝基，制得化合物C‑1；然后化合物C‑1在碱性溶液中转化为化合物D——2‑硝基‑3‑氨基吡啶。同时，由于化合物B‑1的合成原料为氯甲酸正丙酯和3‑氨基吡啶，无需使用任何的剧毒化学品，从而使得整个生产工艺更加绿色环保。

30    一种Resmetirom中间体及其制备方法以及关键中间体III的制备方法    

利用式V所示结构的Resmetirom中间体制备Resmetirom关键中间体III，该方法选择性高、产物易提纯、收率高，并且无需使用价格昂贵的硝酸银、碳酸铯、异丙烯基溴化镁以及氯化锂，极大的降低了生产成本；并且由于本发明避免使用大量的异丙烯基溴化镁和氯化锂，因此固废和液废量小，更加环保。

31    一种氟苯尼考中间体的不对称合成方法    

通过合适的手性催化剂，获得目标产物，该方法条件温和，手型选择性高，摩尔收率在80%以上，手性纯度最高可以达到99%ee以上，顺反选择性也在90%dr以上。

32    一种阿兹夫定中间体的制备方法  

为了解决降低生产难度的问题，提供一种阿兹夫定中间体的制备方法，该方法包含在有机溶剂中，将起始原料式III化合物与氟化试剂吡啶‑2‑磺酰氟在布朗斯特碱基催化剂的作用下进行脱氧氟化反应第一阶段，制备得到式Ⅱ化合物，将式Ⅱ化合物进行脱氧氟化反应第二阶段，制备得到式I化合物即最终产物阿兹夫定中间体；本发明整体上具有氟化生产成本低、稳定性好、产物收率高、产物纯度高的优点。

33    一种阿兹夫定中间体的合成工艺

为了解决降低生产难度的问题，提供一种阿兹夫定中间体的合成工艺，该方法包含在有机溶剂中，将起始原料式IV化合物与氟化试剂即式Ⅲ化合物在催化剂DBU的作用下进行脱氧氟化反应第一阶段，制备得到式Ⅱ化合物，将式Ⅱ化合物进行脱氧氟化反应第二阶段，制备得到式I化合物即最终产物阿兹夫定中间体；本发明整体上具有生产难度低、产物收率高、产物纯度高的优点。

34    脱氧胆酸中间体及其应用

该脱氧胆酸中间体，其结构式为其中，R1为‑OH或者‑OAc；R2为α‑OH，β‑OH或者＝O；R3为＝O或者‑CHCH3。此外，本发明还提出一种上述脱氧胆酸中间体在制备脱氧胆酸中的应用。本发明提出的中间体能够实现有效且安全地合成脱氧胆酸。

35    一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体及其制备方法  

步骤包括：将5‑氟‑3’‑O‑乙酰基‑2’‑脱氧尿苷和Bis‑O‑(9h‑芴‑9‑甲基)‑n,n‑二异丙基氨基磷酰胺溶解于有机溶剂得到反应混合物，并在室温下滴加活化剂进行活化：在反应混合物中加入氧化剂进行氧化，通过减压蒸除溶剂后提纯获取单磷酸盐；将制备获取的单磷酸盐溶于水解溶剂中，搅拌、过滤悬浮液后采取减压蒸馏的方式去除挥发物，得到一种5‑氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法的水溶液。本发明能够克服现有工艺步骤复杂、成本高、合成困难、纯度低的缺点，中间体结构稳定，纯度高，可应用于后续的三磷酸核苷合成工艺研究，为其进一步的用途研发打下基础。

36    三磷酸核苷中间体Bis-O-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺及其制备方法  

涉及医药化工技术领域，其制备方法包括以下步骤，在反应容器中加入有机溶剂，随后加入9‑芴甲醇、三乙胺和催化剂；通入氮气置换，然后置于冷阱降温至0℃以下，搅拌混合；持续缓慢滴加(二异丙基氨基)二氯膦，保温反应，结束后加入增溶剂继续搅拌，减压抽滤，滤液旋干浓缩后加入乙腈混匀，冷冻析晶得白色固体产品。本发明能够有效减少产品氧化变质，保证原料反应完全；代替周期长且效率低的传统过柱纯化方法，采用冷冻析晶方式进一步提高产品纯度和收率，克服现有工艺步骤复杂、成本高、合成困难、纯度低的缺点；同时中间体结构稳定，纯度高，可应用于后续的三磷酸核苷合成工艺研究，为其进一步的用途研发打下基础。

37    一种维利西呱中间体的制备方法 

以2,6‑二氯‑5‑氟烟酸为原料，依次通过还原、甲氧胺化、甲基化、成吡唑环、氧化、氨化、氰化和取代反应，制得5‑氟‑1‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡唑酮基[3,4‑B]吡啶‑3‑甲腈，无需使用有毒有害的重氮盐和氰化亚铜，不产生碱性重金属废液，安全性好，收率高(5‑氟‑1‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡唑酮基[3,4‑B]吡啶‑3‑甲腈产物的收率可高达18.3％)，成本低，所制得的5‑氟‑1‑(2‑氟苯基)‑1H‑吡唑酮基[3,4‑B]吡啶‑3‑甲腈作为维利西呱关键中间体，进一步再依次通过加成、成嘧啶化、还原和酰化反应，制得维利西呱。

38    一种地屈孕酮中间体的制备方法

将式1所示结构的化合物、对甲苯磺酰肼、酸性催化剂和碱性催化剂在有机溶剂中混合进行腙化反应，得到式2所示结构的地屈孕酮中间体。本发明在腙化反应过程中将酸性催化剂和碱性催化剂联用，即采用酸碱混合催化剂，能够有效催化腙化反应的正向进行，既保证了反应较高的转化率，同时抑制了杂质的生成，本发明得到的式2所示结构的地屈孕酮中间体在保证反应摩尔转化率在90％以上的同时，有效控制了杂质的生成。从而保证由式2所示结构的地屈孕酮中间体得到收率高且纯度高的地屈孕酮。

39    一种替格瑞洛中间体的制备方法

包括由式（A）所示的化合物在氢氧化纳水溶液中与甲醇、TCCA反应，并对反应物进行过滤、浓缩、二氯甲烷两次萃取、洗涤后，获得式（B）所示的化合物，式（B）所示的化合物在氢氧化钠水溶液中进行反应后，加入甲苯进行萃取，并进行二次有机相浓缩后获取式（C）所示的化合物，本申请所提供的一种替格瑞洛中间体的制备方法，与现有技术中通过霍夫曼重排的方式来获取替格瑞洛中间体的方式相比，具有反应过程温、收率高和避免冲料的优点。

40    一种通过催化氧化制备泮托拉唑钠关键中间体2的方法

其是以中间体1为原料，采用四甲基哌啶氧化物和硝酸铁作为催化剂，在空气或氧气条件下，将中间体1催化氧化成中间体2。本发明的方法中，采用了四甲基哌啶氧化物和硝酸铁作为催化剂，空气或氧气作为氧化剂，通过催化氧化使得中间体1中的硫醚键氧化成中间体2中亚砜键，由于所选的催化氧化体系的氧化活性适中，将硫醚键氧化成亚砜后，很难将亚砜进一步氧化成砜，因而可以大幅度降低过度氧化杂质的生成，从而降低杂质含量，简化后处理精制除杂过程，提高了反应收率，降低了生产成本，提高产品的市场竞争力。

41    一种顺苯磺酸阿曲库铵中间体的制备方法

步骤：步骤1：化合物(Ⅰ)R‑四氢罂粟碱盐酸盐通过游离得到R‑四氢罂粟碱，R‑四氢罂粟碱和丙烯酸叔丁酯在溶剂A中加热生成化合物(Ⅱ)的游离态，进一步和草酸生成化合物(Ⅱ)；步骤2：将化合物(Ⅱ)游离，通过加入苯磺酸甲酯、溶剂B、手性试剂C，加热反应后精制提纯得到化合物(Ⅲ)(1R，2R)‑1‑[(3,4‑二甲氧基苯基)甲基]‑2‑[3‑(叔丁氧基)‑3‑氧代丙基]‑1,2,3,4‑四氢‑6,7‑二甲氧基‑2‑甲基异喹啉苯磺酸盐。本发明提供的制备方法通过手性试剂的诱导提高反应产品比例，明显降低生产成本、减少精制难度，提高反应收率和产品质量，更利于工业化生产。

42    一种磷酸毗哆醛中间体的制备方法

通过由式（A）所示的化合物在催化剂的催化下与氮氧化合物和氧化剂反应得到式（B）所示的化合物，式（B）所示的化合物，免采用过渡金属氧化体系，进而不会造成环境污染，且该制备方法操作简便、温和、高效，易于产业化，同时，还提高了产品的收率。

43    一种制备β构型吉西他滨盐酸盐中间体的方法

缓慢向反应溶液中添加四氢呋喃，在25到30℃的温度范围内搅拌2小时；结晶、过滤，用四氢呋喃洗涤得到的滤饼并干燥，从而形成β‑构型吉西他滨盐酸盐中间体II。与此同时，Amberlyst‑15催化剂经历了一系列后处理步骤，包括用0.1HCl洗涤、使用0.1N NaOH溶液中和诱导固体沉淀，以及在降低的温度(0‑10℃)下结晶。本发明通过引入Amberlyst‑15催化剂，有效抑制了不受欢迎的α构型吉西他滨盐酸盐中间体II'的生成，增强了转化率，从而得到β构型吉西他滨盐酸盐中间体II，而且纯度更高，产量更高，制备方法的简单性、操作步骤和后处理过程的简便性使其非常适合工业规模的生产。

44    一种中间体4及其制备方法和应用

该中间体4的结构式为中间体4的制备方法，包括以下步骤：将中间体3、二氯甲烷和稀盐酸混合，之后在40‑45℃下反应得到所述中间体4。本发明还提出一种上述中间体4或者上述制备方法制得的中间体4在制备25‑羟基胆固醇或者25‑羟基脱氢胆固醇中的应用。本发明提出的中间体4能够采用较短的线路合成25‑羟基胆固醇或者25‑羟基脱氢胆固醇，而且收率高。

45    替卡格雷中间体及其制备方法和应用该中间体的合成方法  

更为具体的说是涉及替卡格雷中间体及其制备方法和应用该中间体的合成方法，采用该替卡格雷中间体，不仅能够减少合成步骤，简化合成工艺，合成时间大大缩短；而且无需使用硼氢化钠和钯碳，成本更低、安全性更高，有利于工业化使用和推广。另外，在应用该替卡格雷中间体的后续工艺中，通过醚化方式合成目标基团，无需酯基还原，在后续脱保护的过程中，通过活性胺，有效避免无机盐残留，无需洗涤萃取就能获得替卡格雷中间体化合物C，不仅使得工艺更加简单，而且大大减少人力成本、生产成本及后处理成本，适合于工业化生产应用、推广。

46    一种佐米曲普坦关键中间体的制备方法 

工艺分为三步进行，第一步，L‑苯丙氨醇在碱和碳酰化试剂作用下，关环生成(S)‑4‑苄基‑2‑唑烷酮；第二步，(S)‑4‑苄基‑2‑唑烷酮、碘、碘化钠和高碘酸酸中发生碘代反应，生成(S)‑4‑(4‑碘苄基)‑2‑唑烷酮；第三步，(S)‑4‑(4‑碘苄基)‑2‑唑烷酮、氨水、铜盐、碱和催化剂在有机溶剂中，加热反应得到(S)‑4‑(4‑氨基苄基)‑1,3‑唑烷‑2‑酮。本发明所述技术方案，操作简便稳定、各步产物容易分离、收率高、环境友好，为(S)‑4‑(4‑氨基苄基)‑2‑噁唑烷酮提供了一种新的合成途径。

47    一种连续化反应合成达格列净中间体的方法 

解决现有技术制备达格列净的方法合成工艺路线繁琐、反应条件苛刻、导致得到的达格列净中间体收率不高且质量不稳定的问题。本发明将原料在盘管反应器内以连续流的方式进行达格列净药物中间体的方法工艺简单、反应条件温和，工业化生产上比以往微通道反应器成本低，操作简便，适合工业化生产。

48    一种托法替布中间体的制备方法 

制备方法包括如下步骤：N‑羟基丁二酰亚胺和氰基乙酸在缩合剂条件下反应形成氰基乙酸‑N‑羟基丁二酰亚胺酯，式3化合物为托法替布中间体。缩合剂包括N,N’‑羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的至少一种。本发明提供了一种新的合成托法替布中间体的方法，收率较佳，且中间体有益于托法替布原料药的制备。

49    一种盐酸丙胺卡因中间体的制备方法

该方法的主要创新点和方案内容包括：摒弃酰化反应通过先氯代制备酰氯来活化，反应完毕后，萃取、稍微浓缩降温后便可析出丙胺卡因关键中间体(2‑甲基苯基)‑2‑氯丙酰胺，该法收率高、抛弃敷酸剂碱的加入，提高化学反应原子利用率，避开二氯亚砜或三氯氧磷这样的氯化试剂，且无需额外加入碱做反应敷酸剂，提高了原子利用率，设备管道无需防酸处理，且操作人员也无需特殊保护，湿热天气亦能开展生产，更不会导致整个生产车间酸雾弥漫，对生产环境的改善及其有利，反应所用的2‑氯丙酸和硼酸，均溶于水，可通过水洗便能有效去除。

50    一种优化的达比加群酯关键中间体合成工艺 

通过2‑甲氧基吡啶以及3‑氨基丙酸乙酯之间的反应得到化合物Ⅰ，再将化合物Ⅰ与反应物化合物3‑硝基‑4‑甲胺基‑苯甲酰氯混合，加入碱催化剂，催化反应得到化合物Ⅱ。本发明的有益效果是：通过2‑甲氧基吡啶的醚键与胺基化合物3‑氨基丙酸乙酯之间的反应的，高收率，高纯度的得到关键中间体化合物Ⅱ的关键原料化合物Ⅰ，有效提高反应的收率；同时，本发明工艺步骤少，可以简化合成工艺，减少反应步骤，使其更加适应但大规模工业化生产的需求；本发明的反应原料易得，反应产物分离简单，副产物便于分离，也可以有效的提高化合物Ⅰ以及最终产物化合物Ⅱ的纯度。

51    一种达比加群酯中间体的高效合成工艺

首先化合物Ⅰ与化合物Ⅱ在有机溶剂中加热回流反应得到化合物Ⅲ；碱性条件下，使用保护剂对上一步反应得到的化合物Ⅲ中的仲胺基添加保护基团得到化合物Ⅳ；将上一步所得的化合物Ⅳ与化合物Ⅴ溶于有机溶剂中，在催化剂作用下反应，得到化合物Ⅵ；使用脱保护试剂将第三步所得化合物Ⅵ的保护基脱离得到化合物Ⅶ。本发明的有益效果是：有效的提高了反应的选择性，增强了反应的转化率，提高了产物收率，提高了反应的原子经济性；所用试剂均为易得的试剂，成本较低，工艺操作简单，收率高且所得产物易于分离，过程操作简单，反应条件温和。

52    一种阿维巴坦中间体的制备方法

解决现有技术中的纯化复杂，试剂对环境不友好或者不适合大规模生产的技术问题。本发明（2S，5R）‑5‑（（苄氧基）氨基）哌啶‑2‑羧酸乙酯到（2S，5R）‑6‑（苄氧基）‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂双环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺的过程收率高达87%，（2S，5R）‑6‑（苄氧基）‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂双环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺到阿维巴坦钠盐的过程纯化过程简单反应条件温和，对环境友好，能够实现大规模地工业化生产。

53    一种喹诺酮类抗菌药物的关键中间体的合成方法

解决了现有环丙羧酸的制备过程繁琐的技术问题。其包括以下步骤：（a）在有机溶剂Ⅰ中，式Ⅵ化合物与环丙胺在10～30℃的条件下发生缩合反应Ⅰ，再经后处理制得式Ⅴ化合物；（b）在有机溶剂Ⅱ中，在碱Ⅰ存在下，式Ⅴ化合物与式IV化合物在50～90℃的条件下发生缩合反应Ⅱ，再经后处理制得式Ⅲ化合物；（c）在有机溶剂Ⅲ中，在环丙胺催化和碱Ⅱ作用下，式Ⅲ化合物在温度80～120℃的条件下发生环合反应，再经后处理制得式Ⅱ化合物粗品；（d）在碱Ⅲ催化下，式Ⅱ化合物在100～105℃的条件下发生水解反应，再经后处理制得式Ⅰ化合物，即得到终产品环丙羧酸。可广泛应用于化学合成技术领域。

54    尼可地尔中间体及其制备方法  

将烟酸加入羰基二咪唑溶液或硫代羰基二咪唑溶液中进行第一搅拌反应得到第一体系；将所述第一体系滴加至乙醇胺溶液中进行第二搅拌反应，浓缩后得到第二体系；向所述第二体系中滴加无机酸调节pH值至预设值，浓缩后得到第三体系；向所述第三体系中添加有机溶剂进行搅拌、过滤和干燥，得到所述尼可地尔中间体。该尼可地尔中间体及其制备方法，简单方便，反应温和，生产周期短，更加环保，制备的尼可地尔中间体收率高，杂质水平低，稳定性强，便于长期储存。

55    一种阿哌沙班中间体的制备方法 

将化合物Ⅰ溶于有机溶剂，对氯硝基苯，加入催化剂，室温下搅拌反应6～8h，反应化合物Ⅱ；将化合物Ⅱ溶于有机溶剂，加入氧化剂，加入催化剂，35～40℃加热反应，反应结束后，得到化合物Ⅲ；第三步，化合物Ⅲ溶于有机溶剂，加入脱水剂，加入吗啉，35～40℃下反应6～8h，反应结束后，分离产物得到化合物Ⅳ。本发明的有益效果是：原料易得，成本较低，反应路线短，操作简单收率高，产品副产物较少，产物易分离，反应选择性好，适合工业化生产的需求。

56    一种来特莫韦关键中间体新的制备方法 

其显著特点路线短，产品光学纯度高，收率高，起始原料价廉易购，操作安全简单，环境友好。式b化合物是制备来特莫韦的关键中间体，其开发有助于降低来特莫韦的生产成本，缓解其可及性问题，使广大巨细胞病毒感染患者从中获益。

57    维生素B6中间体N-乙氧草酰-L-丙氨酸乙酯的生产工艺  

将丙氨酸1和草酸二乙酯2在加热的条件下搅拌110℃反应15‑20小时，反应液完全溶清。80％生成产品4，还有20％生成中间态产品3，中间态产品3加催化剂(浓磷酸)、无水乙醇进行羟基位酯化生成产品4。该路线先酰化反应得到大部分产品，少量中间态进行酯化反应得产品。本发明具有反应时间短，生产效率高，无需有害的苯作为溶剂等优点。

58    一种罗沙司他关键中间体及罗沙司他的制备方法   

以4‑羟基‑7苯氧基异喹啉‑3‑甲酸酯为原料，以TMEDA或TMDAM为甲基化试剂，以Ir[dF(CF＆lt;subgt;3＆lt;/subgt;)ppy]＆lt;subgt;2＆lt;/subgt;(dtbbpy)PF＆lt;subgt;6＆lt;/subgt;或4CzIPN为光催化剂，经过一步N‑杂环甲基化反应，便可制得关键中间体1‑甲基‑4‑羟基‑7‑苯氧基异喹啉‑3‑甲酸酯，然后在碱性条件下将其与甘氨酸发生胺酯交换反应后精制，便可得到符合原料药质量要求的罗沙司他。通过光催化还原氧化自由基反应，仅仅只需一步反应即可在异喹啉1‑位上生成甲基基团，大大缩短了甲基化合成步骤；同时该制备过程中所涉及的反应路线短、反应条件温和、反应效率高及总收率高、质量可控、原料易得、成本低，绿色环保，无高温高压反应，避免了危险品的使用和危险操作等条件。

59    一种瑞美吉泮中间体盐酸盐的晶型及其制备方法   

瑞美吉泮中间体盐酸盐晶型A具有纯度高、不易吸潮、化学稳定性高等优点，在产品长期放置过程中，可以保持稳定，不降解。且晶型A的制备方法具有工艺简单、耗时短、适于工艺化生产等优点。

60    1,3,9-三甲基-1,9-二氢-4H-吡唑并[3,4-b]喹啉-4-酮的制备方法及中间体  

制备方法，使用乙酰乙酸乙酯作为原料制备1,3,9‑三甲基‑1,9‑二氢‑4H‑吡唑并[3,4‑b]喹啉‑4‑酮，降低原料成本，目标产物选择性高且收率高。合成路线如下：

61    一种抗血栓栓塞性疾病药物中间体的制备方法    

步骤：将1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑甲脒盐酸盐、苯丙偶氮丙二腈和氢氧化钠加入到反应瓶中，然后加入DMF，升温反应，降温，将反应液经后处理得到化合物Ⅲ；将化合物III、苄胺、Pd(OAc)2催化剂、过氧叔丁醇、氯苯加入反应容器，通入氮气保护，油浴加热并保温，冷却，将反应液经后处理得化合物IV；将化合物IV、NaOH溶液加入反应容器，加热回流，过滤、水洗，干燥，得RACB‑2。本发明避免了高压催化加氢反应，降低了工艺对设备的要求，提高了反应收率，更有利于工业化生产。

62    一种艾乐替尼中间体的制备方法   

步骤：将含有如式I所示的化合物的反应液加入含有如式IX所示的化合物的反应液中，发生如下所示的取代反应，得如式III所示的化合物。采用本申请艾乐替尼中间体的制备方法，可避免采用价格昂贵的试剂，节省成本，且化合物III的产率得到了显著提升，有利于工业化生产。

63    一种美罗培南中间体及其制备方法和应用  

步骤：(1)4BMA与羰基咪唑反应，得到4BMA酰化液；(2)以无水磷酸氢二钠为缚酸剂，单酸酯和无水氯化镁反应得到镁盐：(3)镁盐和4BMA酰化液反应，得到中间产物；(4)中间产物、对甲苯磺酰叠氮和三乙胺反应，得到所述美罗培南中间体。本发明中，通过以绿色缚酸剂无水磷酸氢二钠为反应原料，优化了反应工艺，缩短了反应时间，提高了美罗培南中间体的产率。

64    磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用  

步骤：化合物XZ19001‑03‑Z01与糖化合物XZ19001AB在催化剂存在下进行糖苷化对接反应；所述催化剂包括三氟甲磺酸和/或其衍生物。本发明不仅制备方法简单，而且目标产物的选择性高，得到的目标产物纯度高，可以满足磺达肝癸钠的研发或所制备得到的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的衍生物的制备等方面对于目标产物的需求。

65    磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用

步骤：化合物XZ19001E1与二糖化合物XZ19001CD在催化剂存在下进行糖苷化对接反应；所述催化剂包括三氟化硼与有机溶剂的络合物。本发明不仅制备方法简单，而且目标产物的选择性高，得到的目标产物纯度高，可以满足磺达肝癸钠的研发或所述的磺达肝癸钠三糖中间体异构体杂质的衍生物的制备、磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的制备等方面对于目标产物的需求。

66    磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用   

化合物XZ19001‑03‑Z01与糖化合物XZ19001AB在催化剂存在下进行糖苷化对接反应；所述催化剂包括三氟化硼与有机溶剂的络合物。本发明不仅制备方法简单，而且目标产物的选择性高，得到的目标产物纯度高，可以满足磺达肝癸钠的研发或所制备得到的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的衍生物的制备等方面对于目标产物的需求。

67    磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质及其制备方法和应用 

所述制备方法包括以下步骤：化合物XZ19001‑03与糖化合物XZ19001AB在催化剂存在下进行糖苷化对接反应；所述催化剂包括三氟化硼与有机溶剂的络合物。本发明不仅制备方法简单，而且目标产物的选择性高，得到的目标产物纯度高，可以满足磺达肝癸钠的研发或所制备得到的磺达肝癸钠五糖中间体异构体杂质的衍生物的制备等方面对于目标产物的需求。

68    制备沙库比曲中间体中蒸馏残留母液的回收利用方法  

更为具体的说是涉及制备沙库比曲中间体中蒸馏残留母液的回收利用方法,通过将蒸馏残留母液中所含的残余产物4‑溴联苯以及副产物多溴联苯等转化为联苯和溴化钠，实现了废液的回收利用，不仅能够大大减小三废排放压力，而且能够降低沙库比曲合成成本，其中回收得到的溴化钠市场价格高，本发明公开的回收利用方法变废为宝，具有重大的经济和环保价值。

69    三唑啉酮类除草剂中间体的制备方法 

步骤：①腙的制备；将苯肼或其盐、卤代苯肼或其盐以叔丁醇为溶剂，与三聚乙醛在pH值为5.6～6.2的酸性条件下反应生成腙；②生成环合料；将步骤①反应后的物料与氰酸钠生成环合料；③氧化反应；将步骤②反应后的物与次氯酸钠反应，氧化得到三唑啉酮类除草剂中间体。本发明使用三聚乙醛替代乙醛溶液，无需冰浴降温，苯肼、卤代苯肼或其盐类与三聚乙醛的反应可在常温下进行，反应条件温和，降低了能耗；由于三聚乙醛性质稳定，避免了反应过程乙醛变质的问题，有利于提高产品收率；同样由于三聚乙醛性质稳定，投料时不需要提高三聚乙醛的配比。

70    一种手性相转移催化剂催化合成洛替拉纳关键中间体的方法  

使用便宜的原料通过原位合成格氏试剂策略，一锅法高收率合成关键原料S5，这样大大节约了合成成本，之后合成相转移催化剂来催化使得整个合成路线变得更加高效实用。R1为Cl，Br，F,I或H,最优选地，为Cl。